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Exemestano Kern Pharma 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Exemestano Kern Pharma 25 mg comprimidos recubiertos con película
EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de exemestano.
Excipientes: cada comprimido contiene 10,50 mg de almidón glicolato
sódico de patata (tipo A).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos.
Comprimido recubierto, redondo, biconvexo, de color blanquecino
marcado en una de sus caras con E25.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Exemestano está indicado en tratamiento adyuvante de mujeres
postmenopáusicas que presentan cáncer de mama invasivo en estadíos
iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2 a 3 años de
tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.
Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer de mama
avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido,
cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con
antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con
receptor de estrógenos negativo.
4.2 Posología y forma de administración
Pacientes adultos y de edad avanzada
La dosis recomendada de Exemestano es un comprimido de 25 mg una vez
al día, preferiblemente después de una comida.
En pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales, se debe
continuar el tratamiento con Exemestano hasta completar un total de
5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno
seguido de Exemestano) o antes si se da una recidiva del tumor.
En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con
Exemestano debe continuar hasta que la progresión del tumor sea
evidente.
Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un
ajuste de la dosis (ver sección 5.2).
Niños
Su uso en niños no está recomendado.
4.3 Contraindicaciones
Exemestano está contraindicado en pacientes con una
hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los
excipientes, así como en mujeres premenopáusicas, embarazo y
lactancia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Exemestano no debe ser administrado a mujeres con un estado
premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente
adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una
determinación de los niveles de LH, FSH y de estradiol.
Exemestano debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con
insuficiencia hepática o renal.
Exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos,
habiéndose observado tras la administración una reducción de la
densidad mineral ósea y un incremento en el porcentaje de fracturas
(ver sección 5.1). Por ello, en mujeres con osteoporosis o riesgo de
padecerla y en tratamiento adyuvante con Exemestano deberá
realizarse una densitometría ósea al comienzo del tratamiento.
Deberá instaurarse un tratamiento para osteoporosis en pacientes de
riesgo aunque no se dispone de datos concluyentes específicos sobre
los efectos del tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea
causada por Exemestano. Los pacientes en tratamiento con Exemestano
deberán monitorizarse rigurosamente.
Uso en deportistas
Se informa a los deportistas que éste medicamento contiene un
componente que puede establecer un resultado analítico de control
del dopaje como positivo.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados obtenidos in vitro han demostrado que el fármaco se
metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las
aldocetorreductasas (ver sección 5.2) y que no inhibe ninguno de los
principales CYP isoenzimas. En un ensayo clínico de farmacocinética,
la inhibición específica del CYP 3A4 mediante ketoconazol no mostró
efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.
En un estudio de interacción administrando una dosis diaria de 600
mg de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, y una dosis única
de exemestano 25 mg, el AUC de exemestano disminuyó en un 54% y la
Cmax en un 41%. Dado que la relevancia clínica de esta interacción
no ha sido evaluada, la administración conjunta de Exemestano con
fármacos inductores conocidos del CYP3A4, tales como rifampicina,
anticonvulsivantes (p. ej., fenitoína y carbamazepina) y con
preparaciones de plantas medicinales que contengan hypericum
perforatum (Hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de
Exemestano.
Exemestano debe ser utilizado con precaución con fármacos que son
metabolizados vía CYP3A4 y margen terapéutico estrecho. No hay
experiencia clínica del uso concomitante de Exemestano con otros
fármacos antineoplásicos.
Exemestano no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos
que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción
farmacológica.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay disponibles datos clínicos en embarazadas expuestas a
Exemestano. Los estudios en animales han mostrado toxicidad
reproductiva (ver sección 5.3). Por tanto, Exemestano está
contraindicado en mujeres embarazadas.
Lactancia
No se sabe si el exemestano se excreta por la leche humana.
Exemestano no debería administrarse a mujeres lactantes.
Mujeres en estado perimenopáusico o con posibilidad de concebir
El médico debe indicarle la necesidad de una anticoncepción adecuada
en aquellas mujeres que tengan posibilidad de quedarse embarazadas,
incluyendo mujeres que se encuentren en la perimenopausia o que
recientemente hayan alcanzado la postmenopausia, hasta que el estado
postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.3
Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Con el uso de este fármaco se ha informado de letargo, somnolencia,
astenia y mareos. Advertir al paciente que, si se producen estos
efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para
conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.
4.8 Reacciones adversas
En general, Exemestano se toleró bien en todos los estudios clínicos
llevados a cabo con una dosis habitual de 25 mg/día, y los efectos
secundarios fueron normalmente de leves a moderados.
La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 7,4% en
pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales que recibían
tratamiento adyuvante con Exemestano tras un tratamiento inicial
adyuvante con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con
más frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).
La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 2,8% en
el total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones
adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (14%) y
náuseas (12%).
La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las
consecuencias farmacológicas habituales por deprivación de
estrógenos (ej.: sofocos).
Las reacciones adversas notificadas se presentan a continuación
clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias. Las
frecuencias se definen como: muy frecuentes (>10%), frecuentes (>1%,
≤10%), poco frecuentes (>0,1%, ≤1%) y raras (>0,01%, ≤0,1%).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes: Anorexia
Trastornos psiquiátricos:
Muy frecuentes: Insomnio
Frecuentes: Depresión
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: Cefalea
Frecuentes: Mareos, síndrome del túnel carpiano
Poco frecuentes: Somnolencia
Trastornos vasculares:
Muy frecuentes: Sofocos
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: Náuseas
Frecuentes: Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia,
diarrea
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Aumento de la sudoración
Frecuentes: Erupción, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes: Dolor articular y musculoesquelético (*)
Frecuentes: Osteoporosis, fracturas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes: Fatiga
Frecuentes: Dolor, edema periférico
Poco frecuentes: Astenia
(*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las
extremidades, artrosis, dolor de espalda, artritis, mialgia y
rigidez articular.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
En pacientes con cáncer de mama avanzado, se han notificado
raramente trombocitopenia y leucopenia. En aproximadamente un 20% de
las pacientes tratadas con Exemestano se ha observado una
disminución ocasional de los linfocitos, especialmente en las
pacientes con una linfopenia preexistente; sin embargo, en estas
pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma
significativa en el tiempo y no se observó un aumento
correspondiente de infecciones víricas. Estos efectos no se han
observado en pacientes tratadas en los estudios de cáncer de mama en
estadíos iniciales.
Trastornos hepatobiliares
Se ha observado una elevación de los parámetros analíticos de la
función hepática, incluyendo enzimas, bilirrubina y fosfatasa
alcalina.
La tabla que aparece a continuación presenta las frecuencias de los
efectos adversos y enfermedades que se han mencionado anteriormente,
procedentes del estudio de cáncer de mama en estadíos iniciales (IES),
independientemente de su causa, y notificados en pacientes que
recibieron tratamiento durante el ensayo clínico y hasta 30 días
después de finalizar dicho tratamiento.
Efectos adversos y enfermedades
Exemestano
(N = 2249)
Tamoxifeno
(N = 2279)
Sofocos
491 (21,8%)
457 (20,1%)
Fatiga
367 (16,3%)
344 (15,1%)
Cefalea
305 (13,6%)
255 (11,2%)
Insomnio
290 (12,9%)
204 (9,0%)
Aumento de la sudoración
270 (12,0%)
242 (10,6%)
Ginecológicos
235 (10,5%)
340 (14,9%)
Mareos
224 (10,0%)
200 (8,8%)
Náuseas
200 (8,9%)
208 (9,1%)
Osteoporosis
116 (5,2%)
66 (2,9%)
Hemorragia vaginal
90 (4,0%)
121 (5,3%)
Otro cáncer primario
84 (3,6%)
125 (5,3%)
Vómitos
50 (2,2%)
54 (2,4%)
Alteraciones visuales
45 (2,0%)
53 (2,3%)
Tromboembolismo
16 (0,7%)
42 (1,8%)
Fracturas osteoporóticas
14 (0,6%)
12 (0,5%)
Infarto de miocardio
13 (0,6%)
4 (0,2%)
En el estudio IES, la frecuencia de acontecimientos cardiacos
isquémicos en los brazos de tratamiento de exemestano y tamoxifeno
fue de 4,5% frente a 4,2% respectivamente. No se encontró diferencia
significativa en ningún acontecimiento cardiovascular individual,
incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%), infarto de miocardio
(0,6% frente a 0,2%) e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%).
En el estudio IES, exemestano se asoció con una incidencia más alta
de hipercolesterolemia en comparación con tamoxifeno (3,7% vs.
2,1%).
En un estudio separado, aleatorizado y doble ciego, en mujeres
postmenopáusicas con cáncer de mama en estadíos iniciales de bajo
riesgo tratadas con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24
meses, exemestano se asoció con una reducción media del colesterol
HDL plasmático del 7-9%, frente a un incremento del 1% con placebo.
Hubo también una reducción de un 5-6% en apolipoproteína A1 en el
grupo de exemestano frente al 0-2% para placebo. El efecto sobre el
resto de parámetros lipídicos analizados (colesterol total,
colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína-B y lipoproteína-A)
fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. El significado
clínico de estos resultados no está claro.
En el estudio IES, se observó úlcera gástrica en una frecuencia
ligeramente mayor en el brazo de exemestano frente al de tamoxifeno
(0,7% versus <0,1%). La mayoría de los pacientes en tratamiento con
exemestano que presentaban úlcera gástrica, recibieron tratamiento
concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o presentaban
antecedentes previos.
Reacciones adversas a partir de la experiencia post-comercialización
Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, hepatitis colestática.
Debido a que las reacciones se notifican de forma voluntaria a
partir de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible
estimar la frecuencia de forma fidedigna o establecer una relación
causal con el medicamento.
4.9 Sobredosis
Se han realizado ensayos clínicos con Exemestano administrado en
dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de
600mg/día como máximo a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama
avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se conoce la dosis
única de Exemestano que podría ocasionar síntomas que supongan una
amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal
fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis
humana recomendada (en base a mg/m2). No existe un antídoto
específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser
sintomático. Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo
una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia
estrecha del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor esteroideo de la aromatasa;
agente antineoplásico, código ATC: L02BG06
Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa
estructuralmente relacionado con el sustrato natural
androstenodiona. En las mujeres posmenopáusicas la principal fuente
de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los
andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos
periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de
la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y
selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres
posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas Exemestano oral
redujo de forma significativa las concentraciones séricas de
estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión
máxima (> 90%) con una dosis de 10 - 25 mg. En las pacientes
posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de
25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%.
Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica.
La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado
17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas. En los
ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias, Exemestano
no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol
ni de aldosterona medidos antes o después de una estimulación con
ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas
implicados en la vía esteroidogénica.
No se requiere, por tanto, una terapia sustitutiva con
glucocorticoides ni mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se
ha observado que se produce un ligero aumento no dosis dependiente
en los niveles séricos de LH y de FSH; este efecto es, sin embargo,
previsible debido a la clase farmacológica y probablemente es el
resultado del feedback que se produce a nivel hipofisiario debido a
la reducción en los niveles de estrógenos que estimulan la secreción
hipofisiaria de gonadotropinas también en las mujeres
postmenopáusicas.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadíos iniciales
En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en 4724
pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama y receptor estrogénico
positivo o desconocido que habían permanecido sin enfermedad después
de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años,
fueron
aleatorizadas a recibir de 2 a 3 años Exemestano (25 mg/día) o
tamoxifeno (20 o 30 mg/día) hasta completar un total de 5 años de
terapia hormonal.
Después de una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses
y una mediana de seguimiento de unos 52 meses, los resultados
mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano después de 2
a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una
mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia
libre de enfermedad (diseasefree survival - DFS) frente a la
continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que
durante el periodo de estudio, Exemestano redujo el riesgo de
recurrencia del cáncer de mama un 24% en comparación con tamoxifeno
(razón de riesgos o hazard ratio 0,76; p=0,00015). El efecto
beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la DFS
fue claro con independencia del estado ganglionar o de haber
recibido o no quimioterapia previa.
Exemestano también produjo una reducción significativa del riesgo de
cáncer de mama contralateral (razón de riesgos o hazard ratio 0,57:
p=0,04158).
En el total de la población del estudio se observó una tendencia a
mejorar la supervivencia global on exemestano (222 muertes) al
compararlo con tamoxifeno (262 muertes) con una razón de iesgo o
hazard ratio de 0,85 (test de log-rank: p=0,07362), lo que supone
una reducción del riesgo de muerte del 15% a favor de exemestano. Se
observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente
significativa del 23% (razón de riesgo o hazard ratio de
supervivencia global de ,77; test Chi cuadrado de Wald: p= 0,0069)
con exemestano en comparación con tamoxifeno cuando se ajustan los
factores de pronóstico previamente especificados (por ejemplo,
situación del eceptor de estrógenos, status nodal, quimioterapia
previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bisfosfonatos).
Los principales resultados de eficacia en el total de pacientes
(población por intención de tratar) y en los pacientes con receptor
estrogénico positivo se resumen en la tabla que aparece a
continuación.
Variable
Población
Exemestano
Eventos /N (%)
Tamoxifeno
Eventos /N (%)
Tasa de riesgo
(95% CI)
Valor-p*
Supervivencia libre de enfermedad a
Todos los pacientes
Pacientes ER+
354 /2352 (15,1%)
289 /2023 (14,3%)
453 /2372 (19,1%)
370 /2021 (18,3%)
0,76 (0,67-0,88)
0,75 (0,65-0,88)
0,00015
0,00030
Cáncer de mama contralateral
Todos los pacientes
Pacientes ER+
20 /2352 (0,9%)
18 /2023 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
33 /2021 (1,6%)
0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95)
0,04158
0,03048
Supervivencia libre de cáncer de mama b
Todos los pacientes
Pacientes ER+
289 /2352 (12,3%)
232 /2023 (11,5%)
373 / 2372 (15,7%)
305 /2021 (15,1%)
0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87)
0,00041
0,00038
Supervivencia libre de recurrencias a distancia c
Todos los pacientes
248 /2352 (10,5%)
297 / 2372 (12,5%)
0,83 (0,70-0,98)
0,02621
Pacientes ER+
194 / 2023 (9,6%)
242 /2021 (12,0%)
0,78 (0,65-0,95)
0,01123
Supervivencia global d
Todos los pacientes
Pacientes ER+
222 /2352 (9,4%)
178 /2023 (8,8%)
262 /2372 (11,0%)
211 /2021 (10,4%)
0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-1,02)
0,07362
0,07569
*Test de Long-rank; Pacientes ER+ = pacientes con receptor
estrogénico positivo.
a Supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de
recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o
muerte por cualquier causa.
b Supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer
caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama
contralateral o muerte por cáncer de mama.
c Supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como el
primer caso de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.
d Supervivencia global se define como la incidencia de muerte por
cualquier causa.
En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor
estrogénico positivo o desconocido, la razón de riesgo o hazard
ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (test de
log-rank: p= 0,04250), lo que representa una reducción clínica y
estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte.
Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres
tratadas con Exemestano tras 2 o 3 años de tratamiento con
tamoxifeno presentan una moderada reducción en la densidad mineral
ósea. En el total de las pacientes incluidas en el estudio, el
tratamiento puso de manifiesto que la incidencia de fracturas
evaluadas durante los 30 meses del período de tratamiento, fue mayor
en las pacientes tratadas con Exemestano en comparación con las
tratadas con Tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p=0,038).
Los resultados del subestudio de endometrio indican que después de 2
años de tratamiento se
produjo una mediana de reducción del grosor endometrial del 33% en
las pacientes tratadas con
Exemestano en comparación con las pacientes tratadas con tamoxifeno,
en las que no hubo ninguna variación notable. El engrosamiento
endometrial, observado al comienzo del tratamiento del estudio,
volvió a niveles normales (< 5mm) en el 54% de las pacientes
tratadas con Exemestano.
Tratamiento de cáncer de mama avanzado
En un ensayo clínico controlado, randomizado y revisado por
expertos, se demostró que la dosis
diaria de 25 mg de Exemestano produce un aumento estadísticamente
significativo de la supervivencia, del tiempo hasta la progresión
(TP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en
comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de
megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado
que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno,
bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea
para la enfermedad avanzada.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción:
Después de la administración oral de Exemestano comprimidos, el
exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida
del tracto gastrointestinal es alta. No se conoce la
biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se anticipa que está
limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio
lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros.
Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles
plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración
concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.
Distribución:
El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la
biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20000 l. La cinética es
lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión
a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la
concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los
glóbulos rojos.
El exemestano no se acumula de forma inesperada después de dosis
repetidas.
Metabolismo y excreción:
El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la
posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto
por la aldocetoreductasa seguido por conjugación. El aclaramiento
del exemestano es de aproximadamente 500 l/h, no corregido por la
biodisponibilidad oral.
Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la
aromatasa es menor que la del compuesto original.
La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la
dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de
exemestano marcado con 14C en orina y en heces.
Poblaciones especiales
Edad:
No se ha observado que exista una correlación significativa entre la
exposición sistémica a Exemestano y la edad de los sujetos.
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de
creatinina ≤ 30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos
veces más alta en comparación con los voluntarios sanos.
Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario
ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática:
En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la
exposición a exemestano es 2 - 3 veces más alta comparada con los
voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se
considera necesario ajustar la dosis.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios toxicológicos: Los hallazgos en los estudios toxicológicos
de dosis repetidas en ratas y perros, como los efectos en los
órganos reproductivos y accesorios, fueron generalmente atribuidos a
la actividad farmacológica de exemestano, Otros efectos
toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se
observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente
superiores a la exposición máxima humana, lo que indica la poca
relevancia en el uso clínico.
Mutagenicidad: Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de
Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni
en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue
clastogénico en linfocitos in vitro no fue clastogénico en dos
estudios in vivo.
Toxicidad sobre la reproducción: Exemestano fue embriotóxico en
ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los
obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se
produjera teratogenicidad.
Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años en
ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el
tratamiento. En ratas macho el estudio se finalizó en la semana 92
debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de
carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un incremento de
la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis
intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/dia). Este hallazgo se considera
que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales
hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos
clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de
adenoma tubular renal en ratones macho a la dosis alta (450
mg/kg/dia). Este cambio se considera que es específico de género y
especie y se produjo a un nivel de dosis que representa una
exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en
humanos a dosis terapéutica. Ninguno de estos efectos observados se
considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de
pacientes con exemestano.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Crospovidona
Estearato de magnesio
Glicolato sódico de almidón (almidón de patata)
Hipromelosa
Manitol
Polisorbato 80
Sílice coloidal anhidra.
Recubrimiento:
Opadry Blanco (dióxido de titanio E171, hipromelosa E464 y macrogol
400).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
30 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales
para su utilización, administración o implantación
30 comprimidos en blisters (PVC-PVDC-Aluminio).
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de
acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
KERN PHARMA, S.L.
Pol. Ind. Colón II, C/ Venus 72
08228 Terrassa (Barcelona)
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Enero 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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