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Bicalutamida KERN PHARMA 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG |
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS
CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Docetaxel Actavis 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial unidosis contiene 20 mg/ml de docetaxel:
Cada vial unidosis de 1 ml contiene 20 mg de docetaxel
Cada vial unidosis de 4 ml contiene 80 mg de docetaxel
Cada vial unidosis de 7 ml contiene 140 mg de docetaxel
Excipiente: 400 mg/ml de etanol absoluto
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión
El concentrado es una solución transparente, amarillo pálido.
4. 4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Cáncer de mama
Docetaxel Actavis en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida
está indicado como adyuvante en el tratamiento de pacientes con
cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
Docetaxel Actavis en combinación con doxorubicina, está indicado en
el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o
localmente avanzado que no han recibido previamente terapia
citotóxica para esta enfermedad.
Docetaxel Actavis, utilizado en monoterapia, está indicado en el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o
metastásico tras el fracaso de la terapia citotóxica. La
quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una
antraciclina o un agente alquilante.
Docetaxel Actavis en combinación con trastuzumab está indicado en el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos
tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente
con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Docetaxel Actavis en combinación con capecitabina está indicado para
el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o
metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La
terapia previa debe haber incluido una antraciclina.
Cáncer de pulmón no microcítico
Docetaxel Actavis está indicado en el tratamiento de pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado,
tras el fracaso de la quimioterapia previa.
Docetaxel Actavis en combinación con cisplatino está indicado para
el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico
localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido
tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.
Cáncer de próstata
Docetaxel Actavis en combinación con prednisona o prednisolona está
indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata
metastásico refractario a hormonas.
Adenocarcinoma gástrico
Docetaxel Actavis en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma
gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión
gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para
la enfermedad metastásica.
Cáncer de cabeza y cuello
Docetaxel Actavis en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con
carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.
4.2. Posología y forma de administración
El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas
en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser
administrado bajo la supervisión de un médico especializado en
quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).
Dosis recomendada:
Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de
cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en
un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8
mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día
antes de la administración de docetaxel, a menos que esté
contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de
toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o
prednisolona el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de
dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión
de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres
semanas.
Cáncer de mama
Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con
afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2
administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2
de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC)
(ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento). Para el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente
avanzado, la posología recomendada para docetaxel en monoterapia es
100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2
de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es
100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab.
En el ensayo pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al
día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis
posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después
de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de
trastuzumab era bien tolerada. Para la posología y administración de
trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel
es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis
de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes
a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso.
Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área
corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.
Cáncer de pulmón no microcítico
En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa,
tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta
posológica recomendada es de 75 mg/m2 de docetaxel, seguido
inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos.
Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa
basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2, como agente
único.
Cáncer de próstata
La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Se administrarán,
de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral,
dos veces al día (ver sección 5.1).
Adenocarcinoma gástrico
La dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de
perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3
horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo
al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5
días, comenzando al final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben
recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido
a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en
profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver
también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Cáncer de cabeza y cuello
Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e
hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de
cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el
riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324,
todos los pacientes del brazo que recibían docetaxel recibieron
también antibióticos como profilaxis.
- Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y
cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis
recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido
de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de
750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión
continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3
semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes
deben recibir radioterapia.
- Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y
cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con
baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de
conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de
docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 100 mg/m2 de
cisplatino, administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en
el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día,
administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El
tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de
la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo,
ver las fichas técnicas correspondientes.
Ajustes de dosis durante el tratamiento
General
Docetaxel se debe administrar cuando el recuento de neutrófilos sea
≥ 1.500 células/mm3. En pacientes que hayan presentado neutropenia
febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una
semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía
periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir
la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/ m2 y/o de 75 mg/m2 a 60
mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con
60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.
Terapia adyuvante para cáncer de mama
En pacientes que reciban docetaxel-doxorubicina y ciclofosfamida
(TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse
el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que
presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de
docetaxel se debe reducir a 60 mg/m2 para todos los ciclos
posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que
desarrollen estomatitis grado 3 ó 4 se les debe reducir la dosis a
60 mg/m2.
En combinación con cisplatino
En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m2 en
combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de
plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25000
células/mm3, o en los pacientes que han presentado neutropenia
febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves,
se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m2 en los siguientes
ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha
técnica correspondiente.
En combinación con capecitabina
• Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de
capecitabina.
• En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad en Grado 2,
que continúe en el momento del siguiente tratamiento de
docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que
se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis
original.
• En pacientes que desarrollan toxicidad en Grado 2 por segunda vez,
o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del
ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se
haya resuelto a Grado 0-1, continuando el tratamiento con 55 mg/m2
de docetaxel.
• En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en
Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones posológicas de trastuzumab, ver la ficha
técnica de trastuzumab.
En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia
prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se
debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a
continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia,
se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a 45 mg/m2. En caso de
trombocitopenia grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75
a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos
posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un
nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un
nivel mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si
estas toxicidades persisten (ver sección 4.4) Las modificaciones de
dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con
docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU)
son:
Toxicidad
Ajuste de dosis
Diarrea grado 3
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU Segundo episodio:
reducir un 20% la dosis de docetaxel
Diarrea grado 4
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel y de 5-FU
Segundo episodio: suspender el tratamiento
Estomatitis/mucositis grado 3
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU Segundo episodio:
suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes. Tercer
episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel
Estomatitis/mucositis grado 4
Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos
siguientes. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel
Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver la
ficha técnica correspondiente.
En los ensayos pivotales de CECC no operable y localmente avanzado,
en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida
neutropenia, prolongada, neutropenia febril, o infección), se
aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica
(por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.
Poblaciones especiales
Pacientes con alteración hepática
En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de
100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto
de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5
veces el límite superior del rango normal como de los valores de
fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango
normal, la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver
secciones 4.4 y 5.2) En aquellos pacientes con valores de
bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o
valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el límite superior del
rango normal asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 6
veces el límite superior del rango normal, el docetaxel no debe ser
utilizado a menos que esté estrictamente indicado y no puede
recomendarse ninguna reducción de la dosis. En el ensayo clínico
pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el
tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes
con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite superior
del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores
a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor
de 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no
se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y
no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis. No disponemos
de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con
docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.
Este medicamento contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado. El
contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en niños y poblaciones
de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o
epilepsia.
Niños y adolescentes
Dada la insuficiencia de datos sobre seguridad y/o eficacia, no se
recomienda el uso de docetaxel en niños.
Pacientes de edad avanzada
En base al análisis farmacocinético de esta población, no existen
instrucciones especiales para el uso en ancianos.
En combinación con capecitabina, para pacientes de o mayores de 60
años de edad, se recomienda una reducción de la dosis inicial de
capecitabina a 75% (consultar la ficha técnica de la capecitabina).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500 células/mm3.
Pacientes con alteración hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).
Las contraindicaciones para otros medicamentos también se aplican
cuando se combinan con docetaxel.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
En cánceres de mama y de pulmón no microcítico, la premedicación con
un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (8 mg dos
veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la
administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede
reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así
como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el
cáncer de próstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona,
12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver
sección 4.2).
Hematología
La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El
nivel más bajo de neutrófilos se produjo a una mediana de 7 días,
aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente
pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los
recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban
docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel
cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500
células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 o más
días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda
una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas
sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con
cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia
de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron
G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir
G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con
complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o
infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben
vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y 4.8).
Reacciones de hipersensibilidad
Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes
deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera
y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden
aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de
docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el
tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen
reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos
o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del
tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión
grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la
interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un
tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones
graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con
docetaxel.
Reacciones cutáneas
Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades
(palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de
descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones
seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o
supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).
Retención de líquidos
Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural,
derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente
monitorizados.
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que
presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de
fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del
rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones
adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y
hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia
febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por
tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con
elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2
y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del
tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del
rango normal y/o GOT y GPT superior a 3,5 veces el límite superior
del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina
superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se
puede recomendar una reducción de la dosis y el docetaxel no debe
ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado. En el ensayo
clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los
pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite
superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y
bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; en
estos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté
estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de
la dosis. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia
hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás
indicaciones.
Pacientes con insuficiencia renal
No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente
alterada tratados con docetaxel.
Sistema nervioso
El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una
reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Dado que Docetaxel Actavis contiene etanol (400 mg de etanol por ml
de concentrado), debe considerarse la posibilidad de efectos en el
sistema nervioso central y otros efectos.
Toxicidad cardiaca
Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en
combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia
con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado
a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel
en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación
cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso
durante el tratamiento (por ej., cada tres meses) para facilitar la
identificación de los pacientes que pueden desarrollar una
disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de
trastuzumab.
Otras
Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas anticonceptivas
durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al
menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).
Advertencia sobre excipientes
Etanol
Este medicamento contiene aproximadamente un 42,10% p/p de etanol,
que se corresponde con una cantidad de 400 mg por ml y de 0,4 g de
etanol por vial de 1 ml, 1,6 g de etanol por vial de 4 ml y 2,8 g de
etanol por vial de 7 ml.
Este medicamento es prejudicial para personas que padecen
alcoholismo.
El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres
embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto
riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos
de otros medicamentos (ver sección 4.5).
Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de
cáncer de mama
Neutropenia complicada
Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los
pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia
prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).
Reacciones gastrointestinales
Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre,
diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas
de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas
de forma inmediata.
Fallo cardiaco congestivo
Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de
fallo cardiaco congestivo durante la terapia y durante el periodo de
seguimiento.
Leucemia
En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y
ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el
riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.
Pacientes con 4 ó + ganglios
La relación beneficio/riesgo para TAC en pacientes con 4 ó +
ganglios no está completamente definida en el análisis intermedio
(ver sección 5.1).
Pacientes de edad avanzada
No existen datos disponibles en pacientes >70 años de edad respecto
del uso de docetaxel en combinación con doxorubicina y
ciclofosfamida.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un
estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y
68 pacientes eran mayores de 75. En pacientes tratados con docetaxel
cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en
las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en
pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación
con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre,
diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento
fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de
menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221
pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la
fase II), 74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al
menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor
en los pacientes mayores frente a los pacientes más jóvenes. La
incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados):
letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en
los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes. Los
pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente
vigilados.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de
interacción
Los estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel
puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos
que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A,
(y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la
ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la
troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los
pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que
existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se
han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del
docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las
interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a
proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol,
propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato
sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la
dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El
docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se
ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos
procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción
entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con
docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el
valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se
estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El
docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la
prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos
estadísticamente significativos de la prednisona sobre la
farmacocinética de docetaxel.
Docetaxel se debe administrar con precaución en pacientes que estén
recibiendo de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4
(por ej. inhibidores de la proteasa como ritonavir, antifúngicos
azólicos como ketoconazol o itraconazol). Un estudio de interacción
de fármacos realizado en pacientes que recibieron ketoconazol y
docetaxel mostró que el aclaramiento de docetaxel se reduce a la
mitad a causa del ketoconazol, probablemente porque el CYP3A4
interviene en el metabolismo de docetaxel como vía metabólica
principal (única). Puede aparecer una reducción en la tolerancia de
docetaxel, incluso a dosis bajas.
Docetaxel Actavis contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado.
En las dosis más altas (7,5 ml de concentrado (150 mg de docetaxel)
contienen 3 g de etanol) la cantidad de alcohol puede alterar los
efectos de otros medicamentos.
4.6. Embarazo y lactancia
No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas.
Docetaxel ha mostrado efectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y
ratas y reducir la fertilidad en las ratas. Al igual que otros
medicamentos citotóxicos, docetaxel puede causar daño fetal cuando
se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, docetaxel no debe
ser utilizado durante el embarazo, a menos que esté claramente
indicado.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción:
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel
deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si
ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las
trata.
Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo
eficaz.
En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y
puede alterar la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por tanto,
se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no
engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del
mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma
antes del tratamiento.
Lactancia:
Docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta
en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas
potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser
interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.
El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres
embarazadas o en período de lactancia (ver sección 4.4.Advertencias
y precauciones especiales de empleo).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para
conducir y utilizar máquinas.
Docetaxel Actavis contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado.
En las dosis más altas (7,5 ml de concentrado (150 mg de docetaxel)
contienen 3 g de etanol) la cantidad de alcohol puede disminuir la
capacidad para conducir o manejar maquinaria.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente
relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
• 1312 y 121 pacientes tratados con 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de
docetaxel en monoterapia, respectivamente
• 258 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
doxorubicina
• 406 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
cisplatino.
• 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
trastuzumab.
• 255 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
capecitabina.
• 332 pacientes tratados con docetaxel en combinación con prednisona
o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente
importantes relacionadas con el tratamiento).
• 744 pacientes tratados con docetaxel en combinación con
doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas
clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos
en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que
recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
(se describen reacciones adversas clínicamente importantes
relacionadas con el tratamiento).
• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron
docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se
describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas
con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterios de Toxicidad
Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4;
grado 4 = G4), los términos COSTART. Las frecuencias se definen
como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco
frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse
a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad
dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para
docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no
acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7
días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500
células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos,
estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones
adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en
combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones
adversas (de todos los grados) notificadas en ≥ 10%. Se produjo una
mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a 31%) y
de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo
tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la
monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos
más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en
un ensayo fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden
al tratamiento con antraciclina (ver Ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas
con docetaxel:
Trastornos del sistema nervioso
El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una
reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos
neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por
parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos
neuromotores se caracterizan, principalmente, por debilidad.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron
generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se
caracterizaron por un rash, incluyendo erupciones localizadas,
principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie
grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron
con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron
en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos
frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones
seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o
suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4)
Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o
hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves
y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o
sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la
vena. Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de
edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame
pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico,
generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar
a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La
retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad
(ver sección 4.4).
Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos
minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron,
generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con
mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito,
opresión torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos
por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por
hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver
sección 4.4).
Docetaxel Actavis 100 mg/m² en monoterapia
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas
poco frecuentes
≥ 1/1000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Incremento en la bilirrubina sanguínea
G3/4 (<5%); Incremento en la fosfatasa alcalina en sangre G3/4
(<4%);
Incremento en AST G3/4 (<3%);
Incremento en ALT G3/4 (<2%)
Trastornos cardíacos
Arritmia (G3/4: 0,7%)
Insuficiencia cardíaca
Trastornos de la
sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G4: 76,4%);
Anemia (G3/4: 8,9%);
Neutropenia febril
Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1%);
Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%);
Disgeusia (grave 0,07%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea (grave 2,7%)
Trastornos gastrointestinales
Estomatitis (G3/4: 5,3%);
Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)
Estreñimiento (grave 0,2%);
Dolor abdominal (grave 1%);
Hemorragia gastrointestinal (grave 0,3%)
Esofagitis (grave 0,4%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia
Reacción cutánea
(G3/4: 5.9%)
Trastornos de las uñas (graves 2,6%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (grave 1,4%)
Artralgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Infecciones e
infestaciones
Infecciones (G3/4: 5,7%; incluso sepsis y neumonía, mortal en 1,7%)
Infección asociada con neutropenia G4 (G3/4: 4.6%)
Trastornos vasculares
Hipotensión; Hipertensión; Hemorragia
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Retención de líquido (grave: 6,5%);
Astenia (grave
11,2%);
Dolor
Reacción en el lugar de perfusión;
Dolor torácico no cardíaco (grave 0,4%)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
(G3/4: 5,3%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia de grado
3/4.
Trastornos del sistema nervioso
Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes
que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a
100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente
reversibles en 3 meses.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El
73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del
tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la
reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas
(rango de 0 a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o
moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en
pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin
premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin
embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos
iniciales del tratamiento.
Docetaxel 75mg/m2 en monoterapia:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Exploraciones complementarias
Incremento en la bilirrubina sanguínea G3/4 (<2%)
Trastornos cardíacos
Arritmia (no grave)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G4: 54,2%);
Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%)
Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4:
0,8%);
Diarrea (G3/4: 1,7%)
Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia;
Reacción cutánea (G3/4: 0,8%)
Trastornos de las uñas (graves 0,8%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Infecciones e infestaciones
Infecciones (G3/4: 5%)
Trastornos vasculares
Hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia (grave 12,4%);
Retención de líquido (grave 0,8%);
Dolor
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad (no grave)
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con doxorubicina:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas poco frecuentes
≥ 1/1,000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Incremento en la bilirrubina
sanguínea G3/4
(<2,5%);
Incremento en la fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (<2,5%)
Incremento en AST G3/4
(<1%)
Incremento en ALT G3/4
(<1%)
Trastornos cardíacos
Insuficiencia cardíaca;
Arritmia (no grave)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G4: 9 1,7%);
Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril;
Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4%)
Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 5%);
Estomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarrea (G3/4: 6,2%); Vómitos (G3/4: 5%); Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia;
Trastornos de las uñas (graves 0,4%); Reacción cutánea (no grave)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Infecciones e infestaciones
Infección (G3/4: 7,8%)
Trastornos vasculares
Hipotensión
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
Astenia (grave 8,1%)
Retención de líquido (grave 1, 2%);
Dolor
Reacción en el lugar de perfusión
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
(G3/4: 1,2%)
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con cisplatino:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas poco frecuentes
≥ 1/1,000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Incremento en la bilirrubina sanguínea G3/4 (2 ,1%);
Incremento en ALT G3/4 (1,3%)
Incremento en AST G3/4 (0,5%);
Incremento en la fosfatasa alcalina sanguínea G3/4 (0,3%)
Trastornos cardíacos
Arritmia (G3/4: 0,7%)
Insuficiencia cardíaca
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G4: 5 1,5%);
Anemia (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenia (G4:0,5%)
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7%);
Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%);
Estomatitis (G3/4: 2%)
Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia;
Trastornos de las uñas (graves 0,7%);
Reacción cutánea
(G3/4: 0,2%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (intensa 0,5%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Infecciones e infestaciones
Infección (G3/4: 5,7%)
Trastornos vasculares
Hipotensión
(G3/4: 0,7%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia (severa 9,9%);
Retención de líquido (grave 0,7%);
Fiebre (G3/4: 1,2%)
Reacción en el lugar de perfusión;
Dolor
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
(G3/4: 2,5%)
Docetaxel 100mg/m2 en combinación con trastuzumab:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Exploraciones complementarias
Aumento de peso
Trastornos cardíacos
Insuficiencia cardíaca
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G3/4: 32%);
Neutropenia febril (incluye neutropenia asociada con fiebre y uso de
antibiótico) o sepsis neutropénica
Trastornos del sistema nervioso
Parestesia; Dolor de cabeza; Disgeusia; Hipoestesia
Trastornos oculares
Incremento en la producción de lágrimas;
Conjuntivitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis; Dolor faringolaríngeo Nasofaringitis; Disnea; Tos;
Rinorrea
Trastornos gastrointestinales
Náuseas; Diarrea; Vómitos; Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia;
Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia; Eritema; Rash; Trastornos de las uñas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia; Artralgia; Dolor en extremidad; Dolor óseo; Dolor de
espalda
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Trastornos vasculares
Linfoedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia; Edema periférico; Fiebre; Fatiga; Inflamación de las
mucosas; Dolor; Enfermedad de tipo gripal; Dolor torácico;
Escalofríos
Letargo
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
Trastornos cardiacos
Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los
pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el
0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en
monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con
trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia
adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en
monoterapia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes
que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel
en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el
criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está
probablemente infravalorado, ya que se sabe que una dosis de 100
mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo.
También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis
neutropénica en los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel
(23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con capecitabina:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso; Incremento en la bilirrubina sanguínea G3/4 (9%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)
Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia (G3/4: <1%);
Parestesia (G3/4: <1%)
Mareos;
Dolor de cabeza (G3/4: <1%);
Neuropatía periférica
Trastornos oculares
Incremento en la producción de lágrimas
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dolor faringolaríngeo (G3/4: 2%)
Disnea (G3/4: 1%);
Tos (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Trastornos gastrointestinales
Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%);
Vómitos (G3/4: 4%); Estreñimiento (G3/4; 1%); Dolor abdominal (G3/4:
2%); Dispepsia
Dolor abdominal superior; Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome mano-pie
(G3/4: 24%);
Alopecia (G3/4: 6%);
Trastornos de las uñas (G3/4: 2%)
Dermatitis;
Rash eritematoso (G3/4: <1%);
Cambio de color de las uñas;
Onicolisis (G3/4: 1%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (G3/4: 2%);
Artralgia (G3/4: 1%)
Dolor en extremidad
(G3/4: <1%);
Dolor de espalda (G3/4: 1%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4: 1%);
Menor apetito
Deshidratación (G3/4: 2%);
Infecciones e infestaciones
Candidiasis oral (G3/4: <1%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia (G3/4: 3%);
Fiebre (G3/4: 1%);
Fatiga/ debilidad (G3/4: 5%);
Edema periférico (G3/4: 1%)
Letargo;
Dolor
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con prednisona o prednisolona:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Trastornos cardíacos
Reducción en la función cardíaca ventricular izquierda (G3/4: 0,3%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)
Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%);
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%);
Disgeusia (G3/4: 0%)
Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)
Trastornos oculares
Incremento en la producción de lágrimas (G3/4: 0,6%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis (G3/4: 0%);
Disnea (G3/4: 0,6%);
Tos (G3/4: 0%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 2,4%);
Diarrea (G3/4: 1,2%);
Estomatitis/Faringitis (G3/4: 0,9%);
Vómitos (G3/4: 1,2%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia;
Trastornos de las uñas (no graves)
Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia (G3/4: 0,3%);
Mialgia (G3/4: 0,3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Infecciones e infestaciones
Infección (G3/4: 3,3%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)
Trastornos del sistema
inmunológico
Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas poco frecuentes
≥ 1/1,000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Aumento o pérdida de peso (G3/4: 0,3%)
Trastornos cardíacos
Arritmia (G3/4: 0,1%);
Insuficiencia cardíaca congestiva
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G3/4: 65,5%);
Trombocitopenia (G3/4: 2,0%);
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia (G3/4: 0,7%);
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0%)
Neuropatía motora periférica
(G3/4: 0%); Neurocortical
(G3/4: 0,3%); Neurocerebelar
(G3/4: 0,1%)
Síncope (G3/4: 0%)
Trastornos oculares
Alteraciones del lagrimeo (G3/4: 0,1%);
Conjuntivitis
(G3/4: 0,3%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos (G3/4: 0%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 5,1%); Estomatitis (G3/4: 7,1%);
Vómitos (G3/4: 4,3%); Diarrea (G3/4: 3,2%); Estreñimiento (G3/4:
0,4%)
Dolor abdominal
(G3/4: 0,5%)
Colitis/enteritis/ perforación del intestino grueso
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia;
Toxicidad cutánea
(G3/4: 0,7%); Trastornos de las uñas
(G3/4: 0,4%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (G3/4: 0,8%); Artralgia (G3/4: 0,4%)
Trastornos del
metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4: 2,2%)
Infecciones e
infestaciones
Infección (G3/4: 3,2%); Infección neutropénica No se produjeron
muertes sépticas
Trastornos
vasculares
Vasodilatación (G3/4: 0,9%)
Hipotensión (G3/4: 0%)
Flebitis (G3/4: 0%);
Linfoedema (G3/4: 0%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia (G3/4: 11%); Fiebre (G3/4: 1,2%); Edema periférico
(G3/4: 0,4%)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
(G3/4: 1,1%)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Amenorrea
Trastornos cardíacos:
También se ha comunicado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)
(2,3% con una mediana de seguimiento de 70 meses). Un paciente en
cada grupo de tratamiento murió a causa de insuficiencia cardíaca.
Trastornos del sistema nervioso:
Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba a la
mediana de tiempo de seguimiento de 55 meses en 9 pacientes de los
73 pacientes con neuropatía sensorial periférica al finalizar la
quimioterapia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Se observó que la alopecia continuaba a la mediana de tiempo de
seguimiento de 55 meses en 22 pacientes de los 687 pacientes con
alopecia al finalizar la quimioterapia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Se observó que el edema periférico continuaba a la mediana de tiempo
de seguimiento de 55 meses en 18 pacientes de los 112 pacientes con
edema periférico al finalizar la quimioterapia.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Se observó que la amenorrea continuaba a la mediana de tiempo de
seguimiento de 55 meses en 133 pacientes de los 233 pacientes con
amenorrea al finalizar la quimioterapia.
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracio
para el adenocarcinoma gástrico:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Trastornos cardíacos
Arritmia (G3/4: 1,0%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia
(G3/4: 8,8%);
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7%)
Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)
Trastornos oculares
Incremento en la producción de lágrimas (G3/4: 0%)
Trastornos del oído y del laberinto
Deficiencia auditiva (G3/4: 0%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas (G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:
23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)
Estreñimiento (G3/4: 1,0 %); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%);
Esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash con prurito (G3/4: 0,7%); Trastornos de las uñas (G3/4: 0,7%);
Exfoliación de la piel (G3/4: 0%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica;
Infección (G3/4: 11,7%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos
(grave/con peligro de muerte: 1%)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad (G3/4: 1,7)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Se produjo neutropenia febril e infección neutropénica en 17,2% y
13,5% de los pacientes, respectivamente, independientemente del uso
de G-CSF. Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en 19,3% de
los pacientes (10,7% de los ciclos). Se produjo, neutropenia febril
e infección neutropénica, respectivamente, en 12,1% y 3,4% de los
pacientes cuando los pacientes recibieron G-CSF profiláctico, y en
15,6% y 12,9% de los pacientes sin G-CSF profiláctico, (ver sección
4.2).
Docetaxel 75mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracio
para cáncer de cabeza y cuello:
Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas poco frecuentes
≥ 1/1,000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Aumento de peso
Trastornos cardíacos
Isquemia miocárdica
(G3/4: 1,7%)
Arritmia (G3/4: 0,6%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia (G3/4:76,3%);
Anemia (G3/4:9,2) Trombocitopenia
(G3/4:5,2%)
Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4:0,6%)
Mareos
Trastornos oculares
Incremento en la producción de lágrimas; Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto
Deficiencia auditiva
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4:0,6%); Estomatitis
(G3/4;4,0%);
Diarrea (G3/4:2,9%); Vómitos (G3/4:0,6%)
Estreñimiento Esofagitis/disfagia/ odinofagia (G3/4:0,6%);
Dolor abdominal;
Dispepsia;
Hemorragia gastrointestinal
(G3/4:0,6%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia
(G3/4: 10,9%)
Rash con prurito;
Piel seca;
Exfoliación de la piel
(G3/4:0,6%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (G3/4:0,6%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4:0,6%)
Infecciones e
infestaciones
Infección (G3/4:6,3%); Infección
neutropénica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes
y pólipos)
Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)
Trastornos vasculares
Trastornos venosos
(G3/4:0,6%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Letargo (G3/4: 3,4%); Fiebre (G3/4:0,6%); Retención de líquido Edema
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad (no grave)
Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX 324)
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Reacciones adversas
muy frecuentes
≥ 1/10
Reacciones adversas
frecuentes
≥ 1/100, < 1/10
Reacciones adversas poco frecuentes
≥ 1/1,000, < 1/100
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso
Aumento de peso
Trastornos cardíacos
Arritmia (G3/4: 2,0%)
Isquemia miocardial
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia
(G3/4:83,5%);
Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia
(G3/4: 4,0%); Neutropenia febril
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia/Parosmia
(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%)
Mareos (G3/4: 2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4:
0,4%)
Trastornos oculares
Incremento en la producción de
Lágrimas
Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto
Deficiencia auditiva
(G3/4: 1,2%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4; 20,7%);
Vómitos (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%);
Esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0%); Estreñimiento (G3/4:
0,4%)
Dispepsia (G3/4: 0,8%);
Dolor gastrointestinal
(G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal
(G3/4:0,4%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash con prurito
Piel seca; Descamación
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia (G3/4: 0,4%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia (G3/4: 12,0%)
Infecciones e
infestaciones
Infección (G3/4: 3,6%)
Infección neutropénica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y
pólipos)
Dolor de origen neoplásico (G3/4: 1,2%)
Trastornos vasculares
Trastornos venosos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Letargo (G3/4: 4,0%); Fiebre (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos
(G3/4: 1,2%);
Edema (G3/4: 1,2%)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
Experiencia de poscomercialización:
Trastornos cardíacos:
Se han notificado casos raros de infarto del miocardio.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se han notificado casos de supresión de médula ósea y otros efectos
adversos hematológicos. También se ha comunicado coagulación
intravascular diseminada, a menudo asociada con sepsis o fallo
multiorgánico.
Trastornos del sistema nervioso:
Se han observado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria
del conocimiento con la administración de docetaxel. Estas
reacciones a veces se dan durante la perfusión del fármaco.
Trastornos oculares:
Se han notificado casos muy raros de alteraciones visuales
transitorias (destellos, luces deslumbrantes, escotoma), que
aparecieron normalmente durante perfusión del fármaco y en
asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles
al interrumpir la perfusión. Rara vez se ha informado de casos de
lagrimeo con o sin conjuntivitis, o de casos de obstrucción del
conducto lagrimal con excesiva producción de lágrimas.
Trastornos del oído y del laberinto:
Se han notificado casos raros de ototoxicidad, deficiencia auditiva
y/o pérdida de oído.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Rara vez se han notificado casos de síndrome de distress
respiratorio agudo, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar. Se
han notificado raros casos de neumonitis por radiación en pacientes
tratados con radioterapia de forma concomitante.
Trastornos gastrointestinales:
Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de
efectos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis
isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado
casos raros de obstrucción intestinal e íleo.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Se han notificado casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y
erupciones vesiculares, como eritema multiforme, síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con el uso de
docetaxel. En algunos casos, otros factores concomitantes podrían
haber contribuido al desarrollo de estos efectos.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes
y pólipos)
Se han notificado casos muy raros de leucemia mieloide aguda y
síndrome mielodisplásico en asociación con docetaxel usado en
combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.
Trastornos vasculares:
Raramente se han notificado efectos tromboembólicos venosos.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no ha estado acompañada por episodios
agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos
de deshidratación y edema pulmonar.
Trastornos del sistema inmunológico
Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, a veces
mortales.
Trastornos hepatobiliares:
Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces
mortales, principalmente en pacientes con trastornos hepáticos
previos.
4.9 Sobredosis
Ha habido pocos informes de sobredosis. No existe un antídoto
conocido para la sobredosis de docetaxel. En caso de sobredosis, el
paciente deberá permanecer en una unidad especializada y las
funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de
sobredosis, exacerbaciones espera un empeoramiento de las reacciones
adversas. Las complicaciones primarias esperadas de la sobredosis
pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad
periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir tratamiento
con G-CSF lo antes posible después de descubrirse la sobredosis. En
caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean
apropiadas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, código ATC: L01CD
02
Datos preclínicos
El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el
ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su
despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina
libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número
de protofilamentos.
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las
células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e
interfase celular.
El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas
celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales
humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel
alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado
tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo
en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la
p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas
drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un
amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a
injertos tumorales murinos y humanos.
Datos clínicos
Cáncer de mama
Docetaxel Actavis en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida:
terapia adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto,
apoyan el uso de docetaxel como adyuvante para el tratamiento de
pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y
KPS ≥ 80%, entre 18 y 70 años de edad. Tras la estratificación según
el número de ganglios linfáticos positivos (1-3, 4 ó +), se
aleatorizaron 1491 pacientes para recibir 75 mg/m2 de docetaxel
administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2
de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/m2 de doxorubicina seguido de
500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclosfosfamida (grupo
FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas
durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora,
mientras que los demás medicamentos se administraron en forma de
bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis
secundaria a los pacientes que experimentaron neutropenia complicada
(neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los
pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con 500 mg
de ciprofloxacino oral dos veces al día durante 10 días, comenzando
el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, tras el
último ciclo de quimioterapia los pacientes con receptores de
estrógenos y/o progesterona positivos recibieron 20 mg diarios de
tamoxifeno hasta 5 años. La terapia de radiación adyuvante se
prescribió según las directrices en vigor en las instituciones
participantes, y se administró al 69% de los pacientes tratados con
TAC y al 72% de los pacientes tratados con FAC.
Se efectuó un análisis intermedio con una mediana de seguimiento de
55 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad
significativamente superior para el grupo TAC en comparación con el
grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 5 años se redujo en los
pacientes tratados con TAC comparado con los tratados con FAC (25%
frente al 32%, respectivamente), es decir, una reducción absoluta
del riesgo del 7% (p=0,001). La supervivencia global a 5 años
también aumentó significativamente en el grupo TAC comparado con el
grupo FAC (87% frente al 81%, respectivamente), es decir, un
reducción absoluta del riesgo de muerte del 6% (p=0,008). Se
analizaron subgrupos de pacientes tratados con TAC según los
principales factores pronósticos definidos prospectivamente:
Supervivencia libre de enfermedad
Supervivencia global
Subgrupo de
pacientes
Número
de pacientes
Razón
de
riesgos (Hazard ratio)*
IC
95%
p
Razón de
riesgos (Hazard ratio)*
IC
95%
p
Número de ganglios positivos
Total
1-3
4+
745
467
278
0,72
0,61
0,83
0,59-0,88
0,46-0,82
0,63-1,08
0,001
0,0009
0,17
0,70
0,45
0,94
0,53-0,91
0,29-0,70
0,66-1,33
0,008
0,0002
0,72
*una razón de riesgos (Hazard ratio) inferior a 1 indica que TAC
está asociado con supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global más prolongada en comparación con FAC
El efecto beneficioso de TAC no se demostró en pacientes con 4 o más
ganglios positivos (37% de la población) en el momento del análisis
intermedio. El efecto parece ser menos pronunciado que en pacientes
con 1-3 ganglios positivos. La relación beneficio/riesgo no se
definió por completo en los pacientes con 4 o más ganglios positivos
en este estado del análisis.
Docetaxel en monoterapia
Se han realizado dos estudios comparativos aleatorizados de fase III
con docetaxel, a las dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 cada 3
semanas, con un total de 326 y 392 pacientes de cáncer de mama
metastásico con fracaso a una terapia con agentes alquilantes o
antraciclina, respectivamente.
En los pacientes con fracaso a agentes alquilantes, docetaxel se
comparó con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas). A pesar de no
afectar el tiempo de supervivencia global (docetaxel 15 meses frente
a doxorubicina 14 meses, p=0,38) ni al tiempo hasta la progresión
(docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p=0,54),
docetaxel aumentó la tasa de respuesta (52% vs. 37%, p=0.01) y
redujo tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas,
p=0,007). Tres pacientes de docetaxel (2%) interrumpieron el
tratamiento debido a retención de líquidos, mientras que 15
pacientes de doxorubicina (9%) interrumpieron el tratamiento debido
a toxicidad cardíaca (tres casos de insuficiencia cardíaca
congestiva mortal).
En los pacientes con fracaso a una antraciclina, docetaxel se
comparó con la combinación de Mitomicina C y Vinblastina (12 mg/m2
cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas). Docetaxel aumentó la tasa
de respuesta (33% frente a 12%, p<0,0001), prolongó el tiempo hasta
la progresión (19 semanas vs. 11 semanas, p=0,0004) y prolongó la
supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p=0,01).
Durante ambos estudios de fase III el perfil de seguridad de
docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en
los estudios de fase II (ver sección 4.8).
Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, de
fase III para docetaxel en monoterapia y paclitaxel en el
tratamiento de cáncer de mama avanzado en pacientes cuya terapia
previa haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes
fueron aleatorizados a recibir 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia
en perfusión de 1 hora, o 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión de 3
horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas
frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de la supervivencia
(15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable
principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10).
Se observaron más reacciones adversas de grado 3/4 con la
monoterapia de docetaxel (55,4%) que con la de paclitaxel (23,0%).
Docetaxel en combinación con doxorubicina
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase III de gran
magnitud, con participación de 429 pacientes con enfermedad
metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (50 mg/m2) en
combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a
doxorubicina (60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600
mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron en el día 1 cada
3 semanas.
• El tiempo hasta la progresión fue significativamente más
prolongado en el grupo AT comparado con el grupo AC, p=0,0138. La
mediana de tiempo hasta la progresión fue de 37,3 semanas (IC 95%
:33,4 - 42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4 - 36,0) en
el grupo AC.
• La tasa de respuesta total (IRT) fue significativamente superior
en el grupo AT en comparación con el AC, p=0,009. El IRT fue 59,3%
(IC 95%: 52,8 - 65,9) en el grupo AT comparado con 46,5% (IC 95%:
39,8 - 53,2) en el grupo AC.
En este ensayo, el grupo AT presentó una mayor incidencia de
neutropenia grave (90% frente al 68,6%), neutropenia febril (33,3%
frente al 10%), infección (8% frente a 2,4%), diarrea (7,5% frente a
1,4%), astenia (8,5% frente a 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que
el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC presentó una mayor
incidencia de anemia grave (15,8% frente al 8,5%) que el grupo AT y,
además, una mayor incidencia de toxicidad cardíaca grave:
insuficiencia cardíaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), reducción
absoluta en la fracción de eyección ventricular izquierda 20% (13,1
% frente al 6,1%), reducción absoluta en la fracción de eyección
ventricular izquierda 30% (6,2% frente al 1,1%). La muerte tóxica se
produjo en 1 paciente en el grupo AT (insuficiencia cardíaca
congestiva) y en 4 pacientes en el grupo AC (1 debida shock séptico
y 3 a insuficiencia cardíaca congestiva). En ambos grupos, la
calidad de vida medida a través del cuestionario EORTC fue
comparable y estable durante el tratamiento y el seguimiento.
Docetaxel en combinación con trastuzumab
Se estudió docetaxel en combinación con trastuzumab para el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con tumores
que sobreexpresan HER2 y que previamente no habían recibido
quimioterapia para la enfermedad metastásica. Se aleatorizaron 186
pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab;
el 60% de los pacientes habían recibido con anterioridad
quimioterapia adyuvante con una antraciclina. Docetaxel más
trastuzumab fue eficaz en pacientes que hubieran recibido o no
tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. El método analítico
principal utilizado para determinar positividad de HER2 en este
estudio pivotal fue la immunohistoquímica (IHC). Una minoría de los
pacientes se analizaron por hibridación fluorescente in-situ (FISH).
En este ensayo, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que
era IHC 3+ y 95% de los pacientes participantes presentaban
enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positiva. Los resultados de
eficacia se resumen en el siguiente cuadro:
Parámetro
Docetaxel más trastuzumab1
n=92
Docetaxel1
n=94
Tasa de respuesta
(IC 95%)
61%
(50-7 1)
34%
(25-45)
Mediana de duración de respuesta (meses)
(IC 95%)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
Mediana de TTP (meses)
(IC 95%)
10,6
(7,6-12,9)
5,7
(5,0-6,5)
Mediana de supervivencia
(meses) (IC 95%)
30,52
(26,8-ne)
22,12
(17,6-28,9)
TTP= tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no pudo ser
estimado, o que aún no se ha alcanzado.
1Población completa de análisis (intención de tratar)
2 Mediana de supervivencia estimada
Docetaxel en combinación con capecitabina
Los datos de un ensayo clínico controlado, aleatorizado,
multicéntrico de fase III apoyó el uso de docetaxel en combinación
con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de una
quimioterapia citotóxica que incluya una antraciclina. En este
ensayo, 255 pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con
docetaxel (75 mg/m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3
semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2
semanas seguida de un período de descanso de 1 semana). 256
pacientes fueron aletorizados a recibir tratamiento con docetaxel
solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas).
La supervivencia fue superior en el grupo con la combinación de
docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La mediana de supervivencia fue
442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel
solo). Las tasas globales de respuesta objetiva en toda la población
aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 41,6% (docetaxel +
capecitabina) frente al 29,7% (docetaxel solo); p = 0.0058. El
tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo con
la combinación de docetaxel + capecitabina (p<0,0001). La mediana de
tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel +
capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).
Cáncer de pulmón no microcítico
Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin
radioterapia
En un estudio de fase III, en pacientes previamente tratados, el
tiempo hasta la progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la
supervivencia global fueron significativamente más prolongados para
75 mg/m2 de docetaxel en comparación con el Mejor Tratamiento de
Soporte. La tasa de supervivencia a 1 año también fue
significativamente más prolongado en docetaxel (40%) frente al Mejor
Tratamiento de Soporte (16%). Se observó un menor uso de analgésicos
morfínicos (p<0,01), analgésicos no morfínicos (p<0,01), otros
medicamentos relacionados con la enfermedad (p=0,06) y radioterapia
(p<0,01) en pacientes tratados con 75 mg/m2 de docetaxel en
comparación con los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue del 6,8% en los pacientes evaluables
y la mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.
Docetaxel en combinación con agentes de platino en pacientes nunca
antes tratados con quimioterapia
En un ensayo de Fase III, se aleatorizó a 1218 pacientes con CPNM en
estadío IIIB o IV no resecable, con KPS del 70% o superior que no
habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, a recibir
75 mg/m2 de docetaxel (T) en perfusión de 1 hora inmediatamente
seguida de 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos cada 3
semanas, 75 mg/m2 de docetaxel en perfusión de 1 hora en combinación
con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos cada 3
semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V) administrada durante 6-10
minutos en los días 1, 8, 15, 22 seguida de 100 mg/ m2 de cisplatino
administrado el día 1 de los ciclos, repetido cada 4 semanas.
Los datos de supervivencia, la mediana de tiempo hasta la progresión
y las tasas de respuesta para los dos grupos se detallan en el
siguiente cuadro:
TCis
n=408
VCis
N=404
Análisis estadístico
Supervivencia global (Variable principal):
Mediana de supervivencia (meses)
11,3
10,1
Razón de riesgos
(Hazard ratio): 1,122
[IC 97,2% : 0,937; 1,342]*
Supervivencia a 1 año (%)
46
41
Diferencia entre tratamientos: 5,4%
[IC 95% : -1,1; 12,0]
Supervivencia a 2 años (%)
21
14
Diferencia entre tratamientos: 6,2%
[IC 95% : 0,2; 12,3]
Mediana de tiempo hasta la progresión
(semanas):
22,0
23,0
Razón de riesgos
(Hazard ratio): 1,032
[IC 95% : 0,876; 1,216]
Tasa de respuesta global (%):
31,6
24,5
Diferencia entre tratamientos: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
*: Corregido para comparaciones múltiples y ajustado para factores
de estratificación (estadío de la enfermedad y región de
tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Las variables secundarias incluyeron cambio en el dolor,
clasificación global de calidad de vida mediante EuroQoL-5D, Escala
de Síntomas de Cáncer de Pulmón y cambios en el estado funcional de
Karnofsky (KPS). Los resultados de estas variables secundarias
apoyaron los resultados de la variable principal.
Para la combinación de docetaxel/carboplatino no pudo demostrarse
una eficacia equivalente ni no inferior en comparación con la
combinación de referencia VCis.
Cáncer de próstata
La seguridad y eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o
prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastásico
refractario a hormonas se evaluó en un ensayo multicéntrico
aleatorizado de Fase III. Un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 se
aleatorizaron a los siguientes grupos de tratamiento:
• 75 mg/m2 de docetaxel cada 3 semanas, durante 10 ciclos.
• 30 mg/m2 de docetaxel administrado semanalmente durante las
primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos.
• 12 mg/m2 de mitoxantrona cada 3 semanas, durante 10 ciclos.
Los 3 regímenes se administraron en combinación con 5 mg de
prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo
de tratamiento.
Los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas mostraron una
supervivencia global significativamente más prolongada en
comparación con los tratados con mitoxantrona. El aumento en la
supervivencia observado en el grupo con docetaxel semanal no fue
estadísticamente significativo en comparación con el grupo de
control con mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos
con docetaxel en comparación con el grupo de control se resumen en
el siguiente cuadro:
Variable
Docetaxel cada
3 semanas
Docetaxel
semanal
Mitoxantrona
cada 3 semanas
Cantidad de pacientes Mediana de supervivencia (meses)
IC 95%
Razón de riesgos (Hazard ratio)
IC 95%
valor p? *
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
Cantidad de pacientes
Tasa de respuesta de
PSA** (%)
IC 95% valor p*
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
300
31,7
(26,4-37,3)
--
Cantidad de pacientes
Tasa de respuesta de dolor (%)
IC 95% valor p*
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0 107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
--
Cantidad de pacientes
Tasa de respuesta del
tumor (%)
IC 95%
valor p*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
? Test log rank estratificado
* Umbral de la significación estadística = 0,0175
**PSA: Antígeno próstata-específico
Debido al hecho de que docetaxel semanal presentó un perfil de
seguridad ligeramente superior al de docetaxel cada 3 semanas, es
posible que ciertos pacientes se beneficien del tratamiento con
docetaxel semanal.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de
tratamiento en cuanto a la Calidad de Vida Global.
Adenocarcinoma gástrico
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico para
evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de
pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo
adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido
quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Un total de 445
pacientes con KPS>70 recibieron docetaxel (T) (75 mg/m2 el día 1) en
combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 el día 1) y 5-fluorouracilo
(F) (750 mg/m2 por día durante 5 días) o cisplatino (100 mg/m2 el
día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La
duración de un ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo
TCF y 4 semanas para el grupo CF. La mediana de número de ciclos
administrados por paciente fue de 6 (con un intervalo de 1-16) para
el grupo TCF en comparación con 4 (con un intervalo de 1-12) para el
grupo CF. El tiempo hasta la progresión (TTP) fue la variable
principal. La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y
estuvo asociada con un TTP significativamente más prolongado
(p=0,0004) en favor del grupo TCF. La supervivencia global también
fue significativamente más prolongada (p=0,0201) en favor del grupo
TCF, con una reducción del riesgo de mortalidad de 22,7%. Los
resultados de eficacia se resumen en el cuadro siguiente:
Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con
adenocarcinoma gástrico
Variable
TCF
n=221
CF
N=224
Mediana de TTP (meses)
5,6
3,7
(IC 95%)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Razón de riesgos (Hazard ratio)
1,473
(IC 95%)
(1,189-1,825)
* valor p
0,0004
Mediana de supervivencia (meses)
9,2
8,6
(IC 95%)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
Estimación a 2 años (%)
18,4
8,8
Razón de riesgos (Hazard ratio)
1,293
(IC 95%)
(1,041-1,606)
* valor p
0,0201
Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)
36,7
25,4
valor p
0,0106
Enfermedad progresiva como mejor respuesta
global (%)
16,7
25,9
* Test log rank no estratificado
El análisis de subgrupos por edad, sexo y raza constantemente
favoreció al grupo TCF en comparación con el CF.
Un análisis de actualización de supervivencia efectuado con una
mediana de tiempo de seguimiento de 41,6 meses ya no demostró una
diferencia estadística significativa, si bien siempre en favor del
régimen TCF, y mostró que el beneficio de TCF respecto de CF se
observa claramente entre 18 y 30 meses de seguimiento.
En general, los resultados de calidad de vida y de beneficio clínico
indican sistemáticamente mejoras a favor del grupo TCF. Los
pacientes tratados con TCF presentaron un tiempo más prolongado
hasta un deterioro definitivo del 5% en el estado global de salud en
el cuestionario QLQ-C30 (p=0,0121) y un tiempo más prolongado hasta
un empeoramiento definitivo en el estado funcional de Karnofsky
(p=0,0088) en comparación con los pacientes tratados con CF.
Cáncer de cabeza y cuello
• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción
de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) se
evaluó en un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase III
(TAX323). En este estudio, 358 pacientes con CECC localmente
avanzado e inoperable y estado funcional de la OMS 0 ó 1, recibieron
75 mg/m2 de docetaxel seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, seguido de
750 mg/m2 de 5- fluorouracilo al día en perfusión continua durante 5
días (TPF). Este tratamiento se administró cada tres semanas durante
4 ciclos en caso de observarse, por lo menos, una respuesta menor
(reducción ≥25 % en el tamaño del tumor medido bidimensionalmente)
tras 2 ciclos. Al finalizar la quimioterapia, con un intervalo
mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7 semanas, los pacientes cuya
enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) de
acuerdo con las recomendaciones de cada institución, durante 7
semanas (TPF/RT). Los pacientes del brazo comparador recibieron 100
mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 1.000 mg/m2 de 5-fluorouracilo
(F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4
ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta
mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado
bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la
quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de
7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron
radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las
recomendaciones de cada institución (PF/RT). Se administró terapia
locorregional con radiación con una fracción convencional (1,8
Gy-2.0 Gy una vez al día, 5 días a la semana para una dosis total de
66 a 70 Gy), o mediante regímenes de radioterapia
acelerados/hiperfraccionados (dos veces al día, con un intervalo
mínimo entre fracciones de 6 horas, 5 días a la semana). Se
recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy
para los programas hiperfraccionados. Se permitió la resección
quirúrgica tras la quimioterapia, antes o después de la
radioterapia. Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis
antibiótica con 500 mg de ciprofloxacino oral dos veces al día
durante 10 días comenzando a partir del 5 de cada ciclo, o
equivalente. La variable principal en este estudio, la supervivencia
libre de progresión (SLP), fue significativamente más prolongada en
el grupo TPF en comparación con el grupo PF, p=0,0042 (mediana de
SLP: 11,4 frente a 8,3 meses respectivamente) con una mediana de
tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de
supervivencia global también fue significativamente más prolongada
en favor del grupo TPF en comparación con el grupo PF (mediana de
supervivencia global: 18,6 vs. 14,5 meses respectivamente) con una
reducción del 28% en el riesgo de mortalidad, p=0,0128. Los
resultados de eficacia se presentan en el cuadro a continuación:
Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes
con CECC localmente avanzado e inoperable (Análisis de intención de
tratar)
Variable
Docetaxel+
Cis+5-FU
n=177
Cis+5-FU
n=181
Mediana de supervivencia libre de progresión (meses)
(IC 95%)
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
Razón de riesgos (Hazard ratio) ajustada
(IC 95%)
*valor p
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Mediana de supervivencia (meses)
(IC 95%)
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
Razón de riesgos (Hazard ratio)
(IC 95%)
**valor p
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Mejor respuesta global a la quimioterapia (%)
(IC 95%)
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
***valor p
0,006
Mejor respuesta global al tratamiento del estudio [quimioterapia +/-
radioterapia] (%)
(IC 95%)
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(5 1,0-65,8)
***valor p
0,006
Mediana de duración de la respuesta a quimioterapia ± radioterapia
(meses)
(IC 95%)
n=128
15,7
(13,4-24,6)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
Razón de riesgos (Hazard ratio)
(IC 95%)
** valor p
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Una Razón de riesgos (Hazard ratio) menor de 1 favorece a
docetaxel+cisplatino+5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadíos
clínicos T N y PS/WHO)
**Test Logrank
***Test Chi-cuadrado
Parámetros de calidad de vida
Los pacientes tratados con TPF experimentaron un deterioro
significativamente inferior en la puntuación global de salud en
comparación con los tratados con PF (p=0,0 1, utilizando la escala
EORTC QLQ-C30).
Parámetros de beneficio clínico
En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN)
diseñadas para medir la comprensibilidad del habla, la capacidad de
comer en público y la normalidad de la dieta, el resultado fue
significativamente favorable a TPF en comparación con PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro en el estado
funcional de la OMS fue significativamente más prolongada en el
grupo TPF en comparación con el PF. La puntuación de la intensidad
de dolor mejoró durante el tratamiento en ambos grupos, lo cual
evidencia un adecuado manejo del dolor.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX324)
La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción
de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC)
localmente avanzado se evaluó en un ensayo aleatorizado, abierto,
multicéntrico de fase III (TAX324). En este estudio, 501 pacientes
con CECC localmente avanzado y estado funcional de la OMS de 0 ó 1,
fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento. La población del
estudio incluyó pacientes con enfermedad técnicamente no resecable,
pacientes con baja probabilidad de curación quirúrgica y pacientes
cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de eficacia y
seguridad sólo consideró las variables de supervivencia, sin
considerar formalmente el éxito de la conservación de órganos. Los
pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel
(T) en perfusión intravenosa el día 1, seguido de 100 mg/m2 de
cisplatino (P) administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos a
3 horas, seguido de la perfusión intravenosa continua de 1.000
mg/m2/día de 5-fluorouracilo (F) del día 1 al día 4. Los ciclos se
repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que
no presentaron enfermedad progresiva recibieron quimiorradioterapia
(QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes en el grupo de
comparación recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) en perfusión
intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1, seguido de la
perfusión intravenosa continua de 1.000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo
(F) del día 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas
durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron enfermedad
progresiva recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo
(TPF/QRT).
Los pacientes de ambos grupos de tratamientos debían recibir 7
semanas de QRT tras la quimioterapia de inducción con un intervalo
mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del inicio del
último ciclo (día 22 al día 56 del último ciclo). Durante la
radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) semanalmente en
perfusión intravenosa de una hora hasta un máximo de 7 dosis. La
radiación se aplicó mediante equipo de megavoltaje usando
fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana
durante 7 semanas, para una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró
la cirugía en el lugar primario de la enfermedad y/o el cuello en
cualquier momento una vez completada la quimiorradioterapia (QRT).
Todos los pacientes en el grupo del estudio con docetaxel recibieron
antibióticos como profilaxis. La variable principal de eficacia
primaria en este estudio, la supervivencia global (SG), fue
significativamente más prolongada (test log rank, p = 0,005 8) con
el régimen que incluía docetaxel en comparación con el PF (mediana
de SG: 70,6 versus 30,1 meses, respectivamente), con una reducción
del 30% en el riesgo de mortalidad en comparación con PF (Razón de
riesgos (HR) = 0,70, intervalo de confianza (IC) del 95% =
0,54-0,90) con una mediana global de tiempo de seguimiento de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29%
en el riesgo de progresión o muerte y una mejora de 22 meses en la
mediana de SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también
fue estadísticamente significativo con una HR de 0,71; IC 95%
0,56-0,90; test log rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se
presentan en la siguiente tabla:
Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes
con CECC localmente avanzado (Análisis de intención de tratar)
Variable
Docetaxel + Cis + 5-U
n=225
Cis + 5-FU
n=246
Mediana de supervivencia global (meses)
(IC 95%)
70,6
(49,0-NA)
30,1
(20,9-51,5)
Razón de riesgos (Hazard ratio):
(IC 95%)
*valor p
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Mediana de SLP (meses)
(IC 95%)
35,5
(19,3-NA)
13,1
(10,6-20,2)
Razón de riesgos (Hazard ratio):
(IC 95%)
**valor p
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Mejor respuesta global (CR + PR) a la quimioterapia (%)
(IC 95%)
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
*** valor p
0,070
Mejor respuesta global (CR + PR) al tratamiento del estudio
[quimioterapia +/- quimiorradioterapia] (%)
(95% CI)
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
*** valor p
0,209
Una Razón de riesgos (Hazard ratio) menor de 1 favorece a docetaxel
+ cisplatino + fluorouracilo *Test log rank no ajustado
** Test log rank no ajustado, no ajustado para comparaciones
múltiples
***Test de Ji cuadrado, no ajustada para comparaciones múltiples
NA = no se aplica
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Se ha evaluado la farmacocinética de docetaxel en pacientes con
cáncer tras la administración de 20-115 mg/m2 en estudios de Fase I.
El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y
congruente con un modelo farmacocinético tricompartimental con
semividas para las fases α, β, y γ de 4 minutos, 36 minutos y 11,1
horas, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, a la
salida relativamente lenta de docetaxel desde el compartimiento
periférico. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en
perfusión de una hora se obtuvo una concentración plasmática máxima
media en de 3,7 μg/ml con un AUC de 4,6 h.μg/ml. Los valores medios
para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en
el equilibrio fueron 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La
variación interindividual del aclaramiento corporal total fue
aproximadamente del 50%. Docetaxel se une en más de un 95% a las
proteínas del plasma.
En tres pacientes de cáncer se realizó un estudio con 14C-docetaxel.
Docetaxel fue eliminado tanto en orina como en heces tras el
metabolismo oxidativo del grupo tert-butilester mediado por el
citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal
representó alrededor del 6% y 75%, respectivamente, de la
radiactividad administrada. Alrededor del 80% de la radioactividad
recuperada en las heces se excreta durante las primeras 48 horas en
forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con
cantidades muy bajas de fármaco inalterado.
Se efectuó un análisis farmacocinético poblacional con docetaxel en
577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el
modelo se aproximaban mucho a los estimados a partir de los estudios
de Fase I. La farmacocinética de docetaxel no se alteró por la edad
ni el sexo del paciente. En una pequeña cantidad de pacientes (n=23)
cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve
a moderada (ALT, AST ≥ 1,5 veces el límite superior del rango normal
junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el límite superior del
rango normal), el aclaramiento total se redujo en un 27% de medio
(ver sección 4.2). El aclaramiento de docetaxel no se modificó en
pacientes con retención de líquidos de leve a moderada, pero no hay
datos disponibles en pacientes con retención de líquidos grave.
Usado en combinación, docetaxel no afecta el aclaramiento de
doxorubicina ni los niveles plasmáticos de doxorubicinol (metabolito
de la doxorubicina) en el plasma. La farmacocinética de docetaxel,
doxorubicina y ciclofosfamida no fue afectada por su administración
conjunta.
Un estudio de Fase I en el que se evaluaba el efecto de capecitabina
sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa mostró que no
existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel
(Cmax y AUC) ni de docetaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR,
principal metabolito de capecitabina.
El aclaramiento de docetaxel en la terapia combinada con cisplatino
fue similar al observado tras la monoterapia. El perfil
farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la
perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.
La administración combinada de docetaxel, cisplatino y
5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no tuvo efecto
en la farmacocinética de cada fármaco individual.
El efecto de prednisona en la farmacocinética de docetaxel
administrado con premedicación estándar de dexametasona se estudió
en 42 pacientes. No se observó que prednisona tuviera efecto alguno
en la farmacocinética de docetaxel.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.
Se ha demostrado que docetaxel es mutagénico in vitro en la prueba
de micronúcleos y en la de aberraciones cromosómicas en células
CHO-K1, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratón. No
obstante, no indujo mutagenicidad en el test de Ames ni en el ensayo
de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con
la actividad farmacológica de docetaxel.
Las reacciones adversas observadas sobre los testículos en los
estudios de toxicidad con roedores sugieren que docetaxel puede
deteriorar la fertilidad masculina.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ácido cítrico anhidro
Povidona
Polisorbato 80
Etanol absoluto
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto
con los indicados en la sección 6.6.
6.3 Período de validez
Viales en su envase comercial:
24 meses.
Tras la dilución:
La solución diluida debe utilizarse inmediatamente después de la
preparación. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y
física durante 8 horas a aproximadamente 25 ºC y condiciones
normales de luz, de la solución diluida (0,74 mg/ml) en las
soluciones para perfusión (solución de glucosa de 50 mg/ml (5%) y
solución para perfusión de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%)).
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la
sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Vial de vidrio (tipo I) incoloro cerrado con un tapón de bromobutilo
(tipo I) y una cápsula de aluminio con un disco de polipropileno. El
vial puede estar envasado con o sin una envoltura plástica de
protección.
Tamaños de envases:
1 x 1 ml vial unidosis
1 x 4 ml vial unidosis
1 x 7 ml vial unidosis
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de
envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Docetaxel Actavis es un agente antineoplásico y, al igual que con
otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones
durante la manipulación y preparación de soluciones de Docetaxel
Actavis. Este tipo de preparaciones sólo deberían ser preparadas y
manipuladas por personal debidamente capacitado en la manipulación
segura de agentes citotóxicos . Antes de empezar, deben consultarse
las recomendaciones locales sobre citotóxicos. Se recomienda el uso
de guantes. En el caso de contacto con la piel de Docetaxel Actavis
concentrado o la solución para perfusión, lavar inmediata y
exhaustivamente con agua y jabón. En el caso de contacto con las
membranas mucosas de Docetaxel Actavis concentrado o la solución
para perfusión, lavar inmediata y exhaustivamente con agua.
Preparación de la solución para perfusión
Puede que se necesite más de un vial de Docetaxel Actavis 20 mg/ml
concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis
requerida para un paciente determinado. Utilizando jeringas
graduadas con una aguja, extraer de forma aséptica de los viales
necesarios el volumen de docetaxel 20 mg/ml correspondiente a la
dosis necesaria para el paciente expresada en mg. Por ejemplo, una
dosis de 140 mg de docetaxel requeriría 7 ml de Docetaxel Actavis 20
mg/ml concentrado para solución para perfusión.
Para dosis inferiores a 192 mg de docetaxel, inyectar el volumen
necesario de Docetaxel Actavis 20 mg/ml concentrado para solución
para perfusión en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml
conteniendo 250 ml de solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para
perfusión o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para
perfusión. Para dosis superiores a 192 mg de docetaxel, se necesitan
más de 250 ml de solución de perfusión, dado que la concentración
máxima de docetaxel es 0,74 mg por ml de solución para perfusión.
Mezclar manualmente el frasco o bolsa de infusión mediante un
balanceo. La solución diluida debe utilizarse dentro de las 8 horas
siguientes, debiéndose administrar asépticamente como una perfusión
de 1 hora a temperatura ambiente y con unas condiciones normales de
luz.
Administración
Para las instrucciones de administración, ver la sección 4.2.
Como con todos los productos parenterales, este medicamento debe
inspeccionarse visualmente antes de su uso, rechazándose las
soluciones que presenten un precipitado.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de
acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islandia
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72.635
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
14 de Julio de 2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio de 2010 |
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