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Bicalutamida Combix 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Bicalutamida Combix 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de
bicalutamida.
Excipientes: lactosa monohidrato, 67,50 mg por comprimido.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color
blanco o casi blanco, con la impresión "ZE 57" en tinta negra en una
de las caras y lisa la otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con
análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o
castración quirúrgica.
4.2 Posología y forma de administración
Varones adultos incluyendo pacientes geriátricos:
Un comprimido (50 mg) una vez al día con o sin alimentos,
administrado por vía oral. El tratamiento con bicalutamida debe
iniciarse bien 3 días antes o al mismo tiempo que el tratamiento con
un análogo LHRH, o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.
Niños y adolescentes:
Bicalutamida está contraindicada en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia
renal. No hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
(ver sección 4.4).
Insuficiencia hepática:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia
hepática leve. El medicamento puede acumularse en pacientes con
insuficiencia hepática moderada a grave (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a bicalutamida o a alguno de los excipientes.
• Bicalutamida está contraindicada en mujeres, en niños y en
adolescentes.
• Está contraindicada la administración concomitante de terfenadina,
astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
El inicio del tratamiento debe ser supervisado por un médico
especialista.
Bicalutamida se metaboliza ampliamente en el hígado. Los datos
sugieren que su eliminación puede ser más lenta en pacientes con
insuficiencia hepática grave, y esto podría originar un aumento de
la acumulación de bicalutamida. Por tanto, bicalutamida debe
emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática
moderada a grave.
Debe considerarse la realización periódica de pruebas de la función
hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que
la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses del
tratamiento con bicalutamida.
Raramente se han observado cambios hepáticos graves y fallo hepático
en pacientes tratados con bicalutamida. El tratamiento con
bicalutamida debe interrumpirse si los cambios son graves (ver
sección 4.8).
Dado que no hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min),
bicalutamida solamente debe utilizarse con precaución en estos
pacientes.
Se ha observado una reducción de la tolerancia a la glucosa en
varones en tratamiento con agonistas de la LHRH. Puede manifestarse
como diabetes o pérdida del control glucémico en aquellos pacientes
que ya sufren diabetes. Por tanto, debe considerarse la
monitorización de la glucosa en sangre en pacientes en tratamiento
con bicalutamida en combinación con agonistas de LHRH.
Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4),
por lo tanto debe tenerse precaución cuando se administre
concomitantemente con medicamentos metabolizados predominantemente
por CYP 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia
hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp
(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No hay ninguna evidencia de interacciones farmacodinámicas ni
farmacocinéticas entre bicalutamida y análogos LHRH.
Estudios in vitro han mostrado que el enantiómero R de bicalutamida
es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibitorios menores en la
actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6.
Aunque estos estudios "in vitro" han sugerido un potencial de
bicalutamida para inhibir el citocromo 3A4, algunos estudios
clínicos muestran que no es probable que la magnitud de cualquier
inhibición sea de importancia clínica.
Aunque los estudios clínicos que utilizaron antipirina como un
marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron
ninguna evidencia de interacción medicamentosa potencial con
bicalutamida, la exposición (AUC) media a midazolam aumentó hasta un
80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28
días. Para medicamentos con un estrecho margen terapéutico, este
aumento podría ser relevante. Por tanto, está contraindicado el uso
concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida (ver sección
4.3), y debe tenerse precaución cuando bicalutamida se administra
conjuntamente con medicamentos como ciclosporina y bloqueantes de
los canales del calcio. Puede ser necesario reducir la dosis de
estos medicamentos, sobre todo si existe evidencia de potenciación o
de reacciones adversas. En el caso de ciclosporina, se recomienda
monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el
estado clínico tras el inicio o interrupción del tratamiento con
bicalutamida.
Debe tenerse precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros
medicamentos que puedan inhibir la oxidación del medicamento como,
por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. Puede originar un aumento de
las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, que teóricamente
podría producir un incremento de las reacciones adversas.
Los estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede
desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de sus lugares de
unión a proteínas. Por tanto, se recomienda que si se inicia el
tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén en
tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, se monitorice
estrechamente el tiempo de protrombina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Bicalutamida está contraindicada en mujeres, y no debe administrarse
a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Es improbable que bicalutamida afecte a la capacidad para conducir o
utilizar máquinas. No obstante, debe considerarse que,
ocasionalmente, puede producirse somnolencia. Los pacientes
afectados deben tener precaución.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se definen como: Muy frecuentes (≥1/10);
frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100);
raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no
conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Clasificación por órganos del sistema
Frecuencia
Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes
Anemia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y
urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes
Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Disminución de la libido, depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes
Frecuentes
Mareo
Somnolencia
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes
Insuficiencia cardiaca, angina de pecho, alteraciones como el
alargamiento de los intervalos PR y QT, arritmias y cambios no
específicos del electrocardiograma.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes
Rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes
Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Frecuentes
Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas
Dispepsia, flatulencia
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes
Raras
Hepatotoxicidad, niveles elevados de transaminasas, ictericia1
Fallo hepático2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes
Alopecia, hirsutismo/renacimiento del pelo, sequedad de la piel,
prurito, erupción
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes
Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Muy frecuentes
Frecuentes
Sensibilidad mamaria y ginecomastia3
Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes
Astenia, dolor torácico, edema
Exploraciones complementarias
Frecuentes
Aumento de peso
1 Los cambios hepáticos raramente son graves y con frecuencia han
sido transitorios, desapareciendo o mejorando con el tratamiento
continuado o tras la interrupción del tratamiento.
2 La insuficiencia hepática ha tenido lugar raramente en pacientes
tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con certeza una
relación de causalidad. Debe considerarse la revisión periódica de
la función hepática (ver sección 4.4).
3 Puede reducirse mediante la castración concomitante.
Además, en los ensayos clínicos se notificaron las siguientes
experiencias adversas durante el tratamiento con bicalutamida con o
sin análogos de LHRH (de acuerdo con la opinión de los
investigadores, estas experiencias se consideraron posibles
reacciones adversas con una frecuencia ≥ 1%):
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia
Muy raras: trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: diabetes mellitus, aumento de peso
Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia, pérdida de peso
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareos, insomnio
Poco frecuentes: somnolencia
Trastornos cardiacos
Muy raras: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, alteraciones de
la conducción incluida la prolongación de los intervalos PR y QT,
arritmias y cambios ECG inespecíficos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: disnea
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: estreñimiento
Poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción, sudoración, hirsutismo
Poco frecuentes: alopecia
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: nicturia
Muy frecuentes: disminución de la libido, disfunción eréctil,
impotencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: edema, dolor general, dolor pélvico, escalofríos
Poco frecuentes: dolor abdominal, dolor torácico, cefalea, dolor de
espalda, dolor cervical
4.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis. Dado que bicalutamida
forma parte de los compuestos de la anilida, existe un riesgo
teórico de desarrollar metahemoglobinemia. Se ha observado
metahemoglobinemia en animales tras una sobredosis. Por
consiguiente, un paciente con intoxicación aguda puede presentar
cianosis.
No hay un antídoto específico, por lo que el tratamiento debe ser
sintomático. La diálisis puede no ser útil ya que bicalutamida se
une fuertemente a proteínas plasmáticas y no se recupera como
medicamento inalterado en la orina. Se recomiendan cuidados
generales de soporte, incluyendo monitorización frecuente de los
signos vitales.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: atagonistas de hormonas y agentes
relacionados, antiandrógenos. Código ATC: L02B B03.
Bicalutamida es un anti-andrógeno no esteroideo, exento de otra
actividad endocrina. Se une a receptores androgénicos sin activar la
expresión genética y, por consiguiente, inhibe el estímulo
androgénico. Esta inhibición causa la regresión del tumor
prostático. En algunos pacientes, la interrupción del tratamiento
con este medicamento puede dar lugar clínicamente a un síndrome de
retirada del anti-andrógeno.
En un amplio estudio clínico controlado con una mediana de
seguimiento de 95 semanas, comparando bicalutamida a una dosis de 50
mg más análogo LHRH y flutamida más análogo LHRH, el tiempo hasta
fallo del tratamiento no fue diferente entre ambas terapias.
Bicalutamida es un racemato con actividad anti-androgénica presente
casi exclusivamente en el enantiómero R.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Bicalutamida se absorbe bien tras su administración oral. No existe
ninguna evidencia clínicamente significativa de variación de la
biodisponibilidad por efecto de los alimentos.
El enantiómero S sufre un aclaramiento rápido en comparación con el
enantiómero R, que tiene una semivida de eliminación plasmática de
una semana, aproximadamente.
Con la administración diaria regular de bicalutamida, la
concentración plasmática del enantiómero R es, aproximadamente 10
veces superior, debido a la prolongada semivida de eliminación.
Las concentraciones plasmáticas del enantiómero R alcanzan,
aproximadamente, 9 microgramos/ml en el caso de una dosis diaria de
50 mg de bicalutamida. Del número total de enantiómeros presentes en
plasma en el estado de equilibrio, hay un 99% de enantiómero R, que
tiene una participación dominante en el efecto terapéutico.
La farmacocinética del enantiómero R no se ve afectada por la edad,
insuficiencia renal o hepática leve a moderada. Se ha demostrado que
en pacientes con insuficiencia hepática grave el enantiómero R se
elimina más lentamente del plasma.
Bicalutamida presenta una alta unión a proteínas plasmáticas
(racemato 96%, R-bicalutamida 99,6%) y se metaboliza ampliamente
(por oxidación y glucuronidación). Sus metabolitos se eliminan vía
renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales. Tras la
excreción biliar se produce la hidrólisis de los glucurónidos.
Raramente se presenta en la orina, bicalutamida metabolizada.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Bicalutamida es un antagonista puro y potente de los receptores
androgénicos en animales de experimentación y en humanos. La
principal actividad farmacológica secundaria es la inducción de
CYP450 dependiente de oxidasas de función mixta en el hígado. No se
ha observado inducción enzimática en humanos. Los cambios en el
órgano diana en animales, incluida la inducción tumoral (células de
Leydig, tiroides, hígado) están claramente relacionados con la
acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. . No se
ha observado inducción enzimática en los hombres y ninguno de estos
hallazgos se considera relevante con respecto al tratamiento de los
pacientes con cáncer de próstata. La atrofia de los túbulos
seminíferos es un efecto de clase previsto con los anti-andrógenos y
se ha observado en todas las especies estudiadas. La reversión total
de la atrofia testicular se produjo 24 semanas después de un estudio
de toxicidad a dosis repetidas de 12 meses de duración en ratas,
aunque en los estudios de reproducción la reversión funcional ya era
evidente 7 semanas después del final de un periodo de dosificación
de 11 semanas. En los hombres debe presumirse un periodo de
reducción de la fertilidad o de infertilidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Almidón glicolato de sodio de patata
Povidona K-25 (E1201)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento:
Opadry blanco 02B58839: hipromelosa (E464), dióxido de titanio
(E171) y macrogol.
Opacode negro S-1-8152 HV: laca Shellac, óxido de hierro negro
(E172), alcohol N-butílico, alcohol metilado industrial, lecitina y
antiespumante DC 1510.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30° C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísteres de PVC/PVDC/Al.
Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos con película.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Combix, S.L.
Polígono Industrial de Alcobendas
C/ San Rafael, 3
28108 Alcobendas (Madrid)
España
Teléfono: 91 490 42 51
Fax: 90 490 31 89
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Enero de 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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